La optogenética es un método de investigación biológica que implica la combinación de la óptica y la genética, pero que ya no es experimental. El objetivo es diseñar tecnologías para controlar (provocando o inhibiendo) eventos bien definidos en células de tejidos animales vivos. A diferencia de los métodos experimentales de control mediante la luz desarrollados anteriormente, la optogenética permite a los investigadores utilizar la luz para activar o desactivar células. Pero ahora se consigue con una precisión y resolución notables, hasta regiones celulares o incluso células individuales, en animales vivos que se mueven libremente.

De este modo, puede utilizarse para controlar comportamientos específicos de los animales, como la activación o el bloqueo de respuestas de miedo o dolor. También se puede usar para reducir la contribución de cada célula a esos comportamientos.

¿DÓNDE NACIÓ LA OPTOGENÉTICA?

Ésta es una tecnologí­a de vanguardia que inició su desarrolló gracias al Doctor en neurociencias, Karl Deisseroth de la Stanford University (Universidad de Stanford) junto con los estudiantes de posgrado Edward Boyden y Feng Zhang. En 2005 publicaron la primera demostración del uso de genes de opsinas (proteínas de origen microbiano sensibles a la luz) para lograr el control optogenético de las neuronas. Con esto, se permitía un control, mediante luz, de los potenciales de acción, con una precisión de milisegundos.

En el 2010 la prestigiosa revista «Nature» publicó un artículo («Illuminating the brain») en el que nombró a la optogenética el método más importante del año. La revista «Science» la clasificó entre los diez avances científicos de 2014, gracias a los estudios del equipo liderado por el médico japonés Susumu Tonegawa, del MIT (Instituto Tecnológico de Massachusetts). 

Posteriormente, investigadores de miles de laboratorios de todo el mundo empezaron a utilizar la optogenética. Se han publicado miles de hallazgos científicos con este método, principalmente en neurociencia, pero también en otros campos. De hecho, la optogenética se ha utilizado para estudiar no sólo el cerebro, sino también el tejido cardíaco, las células madre y el desarrollo de los organismos.

¿EN QUÉ CONSISTE LA OPTOGENÉTICA?

La optogenética combina métodos ópticos (destellos de luz provenientes de un láser o un LED) con métodos genéticos, para transferir a un grupo especí­fico de neuronas, el cDNA que codifica las opsinas. 

TECNOLOGÍAS DE OPTOGENÉTICA

La tecnología optogenética funciona en varios pasos. En primer lugar, se adaptan genes especiales de organismos unicelulares (como ciertas algas y bacterias) para utilizarlos como herramientas para estudiar comportamientos específicos en ratones (fundamentalmente). Estos genes únicos, conocidos como opsinas microbianas, producen proteínas que funcionan como canales o bombas de iones sensibles a la luz. Estas proteínas activan o inhiben la producción de corriente eléctrica en las células. Lo hacen al dirigir el movimiento de iones cargados (protones o iones de cloruro) a través de la membrana celular, en respuesta a la luz.

En segundo lugar, se utilizan herramientas genéticas avanzadas para dirigir los genes de opsina a determinadas células. La focalización garantiza que los productos de los genes (proteínas de opsina) sólo se produzcan en tipos específicos de células. Por ejemplo, las células del cerebro a las que no se dirigen los genes de opsina no producirán proteínas de opsina, por lo que las células cerebrales no dirigidas no responderán a la luz directa.

En tercer lugar, se utiliza una óptica avanzada para dirigir los pulsos de luz, con un tiempo preciso, a regiones de tejido o células específicas. En el mejor de los casos, esto se lleva a cabo mientras el sujeto experimental realiza un comportamiento de interés. Los pulsos de luz estimulan los genes de la opsina, lo que da lugar a la producción de corriente eléctrica en las células objetivo.

TIPOS DE OPSINAS

Dependiendo del tipo de opsina utilizada, la corriente eléctrica activa o inhibe las células objetivo. Los investigadores pueden entonces determinar si determinados tipos de actividad eléctrica en las células producen el comportamiento que les interesa y, si es así, cómo.

Se han descubierto muchas opsinas microbianas en la naturaleza y algunas de ellas se han modificado genéticamente en el laboratorio. Los científicos también han logrado sintetizar nuevas opsinas. Las opsinas diseñadas y sintetizadas pueden ser más rápidas o más lentas que sus homólogas naturales. Pueden tener diferentes propiedades de conductancia iónica o diferente respuesta de color (longitud de onda de la luz).

Las bacteriorhodopsinas naturales (que mueven protones fuera de la célula) y las halorhodopsinas naturales (que mueven iones de cloruro dentro de la célula) son inhibidoras en los sistemas neuronales. Ambas opsinas son bombas (requieren energía para mover los iones contra los gradientes químicos o eléctricos), y las corrientes eléctricas que producen dificultan el disparo de las neuronas.

Por el contrario, las rodopsinas canalizadoras naturales, que, como su nombre indica, son canales (permiten que los iones cargados positivamente fluyan libremente a través del poro de la opsina), suelen ser excitadoras. Dado que los canales de opsina inhibitorios son el medio más rápido y sensible para controlar la luz, se han realizado intensos esfuerzos para encontrar o crear una canalrodopsina inhibitoria.

SE ABRE LA PUERTA HACIA EL CONTROL DE CUALQUIER TIPO CELULAR

A partir de 2009, la optogenética se extendió al control de eventos bioquímicos específicos, abriendo así la puerta al control optogenético de cualquier tipo de célula. 

Un avance clave se produjo en 2012, cuando se obtuvo una estructura cristalina de alta resolución de la canalrodopsina. El conocimiento de esta estructura permitió a los científicos diseñar el poro del canal de opsina para crear un canal inhibidor conductor de cloruro. También es posible el control bioquímico en lugar del eléctrico.

ESTRATEGIAS DE ILUMINACIÓN

El suministro de luz suele realizarse con una interfaz de fibra óptica, que puede dirigirse a tipos de células versátiles (en lugar de a células individuales) dentro de las estructuras cerebrales profundas. Otras estrategias de guiado de la luz permiten dirigirse a células individuales en el cerebro de mamífero vivo e intacto. Estos métodos se basan en la óptica avanzada, como el uso de técnicas holográficas y láseres potentes.

Sin embargo, los requisitos de potencia lumínica asociados a la selección de un gran número de células individuales pueden ser una desventaja. Los métodos más comunes para el control optogenético de los tipos de células (por ejemplo, las interfaces de fibra óptica) son, en comparación, relativamente sencillos y baratos. Se utilizan ampliamente junto con los métodos genéticos de focalización de opsinas, que utilizan materiales biológicos (bacterias) para permitir la producción de opsinas en las poblaciones objetivo.

LO QUE TRATAN DE VENDERNOS

Joshua Jennings y Garret Stuber, de la UNC (Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill), desarrollaron un experimento para, literalmente desconectar la sensación de hambre en un ratón modificado genéticamente. El proceso utilizaba la optogenética y mediante un láser podía controlar ciertas células del cerebro. Posteriormente, observaron lo que ocurría con el comportamiento del animal.

En este caso, los investigadores manipularon con éxito las neuronas del BNST (Núcleo del Lecho de la Estría Terminal), que se sabe que regulan el hambre a través de sus acciones en el hipotálamo lateral. Cuando el láser se activaba, el ratón empezaba a comer inmediatamente, y cuando el láser se desactivaba, el ratón dejaba de comer. Es realmente sorprendente. Por supuesto, la ciencia vende que debería pasar mucho tiempo antes de que algo así pudiera funcionar en Humanos, pero como siempre, mienten.

Un factor clave en este tipo de experimento es que el ratón tenía células modificadas genéticamente que respondían a la luz. Pero ya era un primer paso en la comprensión de cómo manipular las neuronas para controlar impulsos complejos como el hambre. Ya podrá imaginar que los experimentos que los borregos se han dejado inocular, han manipulado genéticamente su organismo. De tal forma que, sin duda alguna, una de las cosas que se han modificado es precisamente el tejido cerebral para que responda a un determinado espectro de luz.

APLICACIONES DE OPTOGENÉTICA

Evidentemente, nadie le va a contar por qué los oscuros y sus lacayos patrocinan estudios de control mental, porque la optogenética se trata precisamente de esto. Se supone que los científicos piensan que permitirá identificar aquellas regiones implicadas en diversos padecimientos y apoyará la búsqueda de nuevos tratamientos. Es decir, que se pueden realizar descubrimientos clínicos que ayuden a arrojar luz sobre las actividades celulares asociadas a ciertas patologías.

¿QUÉ TIPO DE ENFERMEDADES SE PUEDEN TRATAR?

Se han hallado avances en el tratamiento de:

• Epilepsia: Ha servido para controlar ataques epilépticos en modelos animales experimentales.
• Enfermedad de Parkinson.
• Ceguera: El equipo de investigación liderado por Botond Roska, de la Universität Basel (Universidad de Basilea) en Suiza, ha colaborado durante 13 años con el encabezado por José-Alain Sahel en la Sorbone Université (Universidad de la Sorbona) en Francia, para conjuntamente hacer posible la restauración optogenética de la visión de un paciente, de 58 años. Éste perdió, hacía cuatro décadas, la vista por causa de una retinosis pigmentaria. Esta enfermedad ocular neurodegenerativa hasta ahora se consideraba incurable y el paciente solo percibía la diferencia entre la luz y la oscuridad. Actualmente hay en el mundo alrededor de 2.000.000 de personas con esta enfermedad.
• Corea de Huntington.
• Ictus.
• Fibromialgia y dolor crónico.
• TOC (Trastorno Obsesivo-Compulsivo).
• Adicción a las drogas: Al manipular las neuronas dopaminérgicas se ha podido potenciar o evitar la adicción a la cocaí­na.
• Depresión y ansiedad: Por ejemplo, la optogenética permitió determinar qué células y conexiones cerebrales eran importantes para definir y ensamblar las distintas características de la ansiedad. Características como los cambios en la frecuencia respiratoria y la evitación de riesgos, en un estado de comportamiento distinto.

NO ES ORO TODO LO QUE RELUCE

Pero la optogenética también se puede aplicar, como vimos desde un primer momento, a una amplia gama de cuestiones relacionadas con el comportamiento y la fisiología, proporcionando información sobre:

• Movimiento y orientación espacial.
• Aprendizaje y memoria: Susumu Tonegawa y su equipo del MIT fueron capaces, tanto de etiquetar en cerebro de ratones las neuronas que almacenarían un recuerdo, como de reactivarlas a voluntad con un rayo de luz azul. Así se puede convertir la memoria de una mala vivencia en un buen recuerdo. El potencial optogenético reside en la capacidad de desvelar la capacidad cerebral, para poder así descubrir cómo se graba un recuerdo. También cómo afloran los traumas, la depresión o la esquizofrenia.
• Metabolismo, hambre y sed: También se puede inducir el apetito al activar neuronas del hipotálamo o inhibirlo y producir una pérdida de peso.
• Respiración.
• Sueño: El sueño y el estado de vigilia pueden regularse a través de las neuronas hipocretinas. Es la base para el desarrollo de fármacos que ayuden al tratamiento de la narcolepsia. 
• Ritmo cardiaco: Si se produce una arritmia cardí­aca, el corazón nuevamente puede bombear sangre al ritmo de la luz. De hecho, se ha desarrollado el primer marcapasos basado en la optogenética.
• Motivación, miedo y recompensa.
• Procesamiento sensorial.

La aparición de la optogenética como herramienta de investigación también ha contribuido a impulsar proyectos de investigación cerebral a gran escala. Ejemplo de éstos, es la iniciativa BRAIN (Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies o Investigación del Cerebro mediante el Avance de las Neurotecnologías Innovadoras), que se puso en marcha en USA en 2013.

C O N T I N U A R Á . . .

• «MÉTODOS GENÉTICOS Y ÓPTICOS DE CONTROL (PARTE II)».

 

MÜLLER&P´REZ

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